“Sintomas vasomotores na transição menopáusica: Implicações cardiovasculares atuais e perspetivas futuras.”

Sociedade Portuguesa de Medicina da Longevidade e Antienvelhecimento

“Sintomas vasomotores na transição menopáusica: Implicações cardiovasculares atuais e perspetivas futuras.”

Artigo nº 5 / Data: 08-2025

Autor:

Ana Cardoso – Secretária-geral SPMLA.

Introdução
Os sintomas vasomotores (SVM), afrontamentos e suores noturnos, afetam até 80% das mulheres durante a transição menopáusica e menopausa (1). Tradicionalmente encarados como manifestações desconfortáveis, mas benignas, a ciência atual aponta para o seu potencial papel como biomarcadores precoces de risco cardiovascular (2,3).

Sintomas vasomotores:

Tratam-se de manifestações neurovasculares caracterizadas principalmente por afrontamentos, sensação súbita de calor acompanhada de sudorese e rubor facial, e suores noturnos (1,2,3).

Durante muito tempo, os SVM foram considerados de curta duração (2 a 3 anos). No entanto, estudos longitudinais mais recentes mostraram que cerca de 15% a 20% das mulheres experienciam SVM durante 10 anos ou mais. Em muitos casos, os sintomas iniciam-se na perimenopausa e persistem depois da menopausa (4).

Mecanismos fisiopatológicos

Os neurónios KNDy (kisspeptina, neuroquinina B e dinorfina) estão localizados no núcleo arqueado do hipotálamo (ou núcleo infundibular em humanos). Produzem três neuropeptídeos: kisspeptina (K), que regula a secreção de GnRH; neuroquinina B (N), moduladora da temperatura corporal e, dinorfina (Dy), que atua como inibidor, equilibrando os sinais excitatórios (5,6).

Estes neurónios têm um papel central na regulação da reprodução e da termorregulação, e são altamente sensíveis aos níveis de estrogénios, especialmente estradiol (5,6).

Consequente da queda abrupta do estradiol durante a menopausa, a atividade inibitória da dinorfina diminui e a atividade da neuroquinina B aumenta, intensificando os sinais excitatórios, resultando na hiperatividade dos neurónios KNDy, que enviam sinais desregulados ao centro termorregulador do hipotálamo, tornando o ponto de termorregulação instável. A mulher passa a sentir calor e sudorese com variações mínimas de temperatura ambiente, os típicos afrontamentos e suores noturnos (5,6,7).

A substância P é outro neuropeptídeo, que não faz parte dos KNDy, mas interage com a mesma rede neural do hipotálamo e do tronco cerebral, que regula temperatura, dor e função vascular (8,9).

Durante a menopausa há aumento da substância P em áreas do sistema nervoso central envolvidas na resposta vasomotora associado a vasodilatação intensa, que causa rubor facial; transmissão exagerada de sinais térmicos e de desconforto; e maior reatividade vascular periférica, amplificando os sintomas (8,9).

Acredita-se que, com a disfunção dos neurónios KNDy, o sistema termorregulador passe também a recrutar mais intensamente vias que usam substância P, exacerbando ainda mais os episódios de afrontamento (2,3,10).

Sintomas vasomotores e RCV

Estudos recentes, como o MsHeart e MsBrain (3,10) aprofundaram a ligação entre SVM, especialmente os mais intensos ou frequentes, e alterações vasculares precoces. Estes estudos mostraram que mulheres que sofrem de afrontamentos intensos ou frequentes apresentam disfunção endotelial cerebral, ou seja, uma redução da capacidade dos vasos sanguíneos cerebrais se dilatarem adequadamente, assim como alterações na microvascularização cerebral, com impacto potencial na oxigenação e saúde neuronal a longo prazo.

Esta evidência sugere que os SVM refletem uma disfunção mais ampla da regulação neurovascular, podendo funcionar como um “sinal de alarme precoce” para um RCV e neurológico aumentado (3,10).

A Terapia Hormonal (TH) precoce, dentro da chamada “janela de oportunidade” (<10 anos desde a menopausa ou <60 anos), tem mostrado potencial em reduzir risco CV em mulheres com SVM, como demonstrado nos estudos ELITE e KEEPS (11,12).

O Consenso Nacional sobre Menopausa da Sociedade Portuguesa de Ginecologia também menciona os SVM como fator de decisão na introdução da terapia hormonal (13).

Marcadores subclínicos

Estudos longitudinais, como o SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation), demonstraram uma associação entre SVM frequentes ou persistentes e marcadores subclínicos de RCV, que incluem espessamento da íntima-média carotídea, calcificação coronária, rigidez arterial aumentada, alterações na variabilidade da frequência cardíaca, disfunção endotelial (avaliada por FMD), aumento de marcadores inflamatórios, especificamente PCR-US e IL-6 (2,3,10). Adicionalmente, o Kronos Early Estrogen Prevention Study demonstrou maior progressão de placas ateroscleróticas em mulheres com SVM precoces (12).

Risco de eventos cardiovasculares

A presença de SVM precoces (ainda na perimenopausa) ou persistentes por vários anos está associada a um aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo AVC e doença arterial coronária, mesmo após ajuste dos fatores de risco tradicionais como hipertensão arterial, dislipidemia, IMC e tabagismo (2,10,13).

Os dados do Women’s Health Initiative (WHI) corroboram esta associação, particularmente em mulheres com sintomas antes dos 60 anos (10). Adicionalmente, a reatividade vascular anormal, observada através de termografia infravermelha, tem sido proposta como um mecanismo explicativo adicional (10).

Perspetivas futuras

A evidência emergente sugere que os SVM possam ser integrados na estratificação precoce de risco cardiovascular feminino. Estudos recentes propõem a inclusão de SVM em algoritmos como o Framingham Risk Score, como marcador adicional em mulheres na transição menopáusica (10).

Embora os SVM ainda não sejam reconhecidos formalmente como marcadores de risco cardiovascular nas diretrizes clínicas, entidades como a North American Menopause Society (NAMS) e a European Society of Cardiology (ESC) têm reconhecido a importância destes sintomas na saúde vascular feminina (11,14).

Bibliografia:

1. Monteleone P, Mascagni G, et al. Symptoms of menopause – global prevalence, physiology and implications. Nat Rev Endocrinol. 2018 Apr;14(4):199-215.
2. El Khoudary SR, et al. Menopausal symptoms and cardiovascular disease: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2020.
3. Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women’s Health across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011;38(3):489–501.
4. NE et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 2015;175:531.
5. Padilla SL, Johnson CW, Barker FD, Patterson MA, Palmiter RD. A neural circuit underlying the generation of hot flushes. Cell Rep. 2018 Jul 10;24(2):271–7. doi:10.1016/j.celrep.2018.06.037. PMID: 29996088; PMCID: PMC6094949.
6. Leaderman et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet. 2023 Apr 1;401(10382):1102–12. doi:10.1016/S0140-6736(23)00085-5. PMID: 36892478.
7. Barbier M, Dupuy M, de Zélicourt M, Leclerc B, Feige JJ, Monnier A, et al. A new hope for women with vasomotor symptoms: neurokinin B and the neurokinin 3 receptor. J Clin Med. 2024;13(5):1438. doi:10.3390/jcm13051438.
8. Hager M, Goldstein T, Fitz V, Ott J. Elinzanetant, a new combined neurokinin-1/−3 receptor antagonist for the treatment of postmenopausal vasomotor symptoms. Expert Opin Pharmacother. 2024 May;25(7):783–789. doi:10.1080/14656566.2024.2358131.
9. Meczekalski B, Kostrzak A, Unogu C, Bochynska S, Maciejewska Jeske M, Bala G, Szeliga A. A New Hope for Woman with Vasomotor Symptoms: Neurokinin B Antagonists. J Clin Med. 2025;14(5):1438. doi:10.3390/jcm14051438.
10. Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and cardiovascular risk: what’s the link? Menopause. 2021.
11. NAMS Position Statement (2022). The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. Vol. 29, No. 7, pp. 767–794.
12. Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS).
13. Sociedade Portuguesa de Ginecologia. Consenso Nacional sobre Menopausa. 2021.
14. NAMS Position Statement (2023). The 2023 nonhormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. Vol. 30, No.6:573-590.